Descifrando las interacciones proteína-proteína : implicancias en enfermedades neurodegenerativas abordadas con inteligencia artificial

Abstract

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida progresiva de las neuronas motoras, con una sobrevida de tres a cinco años tras los primeros síntomas. Solo el 10% de los casos sigue un patrón de herencia autosómico dominante, con el resto siendo esporádicos. Las causas subyacentes de esta enfermedad siguen siendo poco comprendidas e involucran una compleja interacción de factores genéticos y ambientales. A su vez, esta patología se estudia cada vez más junto con la demencia frontotemporal (DFT) como extremos de un espectro continuo, dada la superposición de características genéticas, sintomatológicas y neuropatológicas. Ambas enfermedades carecen de biomarcadores específicos, lo que dificulta la estratificación precisa de pacientes, el diagnóstico y el seguimiento terapéutico. En este contexto, los enfoques computacionales capaces de integrar distintos tipos de datos, como los transcriptómicos e interactómicos, representan una vía prometedora para identificar potenciales dianas terapéuticas o nuevos ejes de estudio. En este estudio se aplicaron Redes Neuronales Convolucionales de Grafos combinadas con Propagación de Relevancia por Capas de Grafos, un modelo de inteligencia artificial explicativa, para analizar perfiles de expresión génica en sangre total de individuos con y sin ELA en el contexto de redes de interacción proteína-proteína. Este enfoque permitió identificar genes codificantes de proteínas clave para la clasificación y las vías biológicas potencialmente implicadas en la patología de la ELA. Posteriormente, el análisis se extendió a pacientes con DFT para explorar sistemáticamente similitudes y diferencias entre ambas condiciones, ofreciendo nuevas perspectivas sobre sus mecanismos patológicos.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of motor neurons, with a survival period of three to five years following the onset of initial symptoms. Only 10% of cases follow an autosomal dominant inheritance pattern, with the rest being sporadic. The underlying causes of this disease remain poorly understood and involve a complex combination of genetic and environmental factors. Furthermore, this pathology is being increasingly studied alongside frontotemporal dementia (FTD) as the ends of a continuous spectrum, given the overlapping genetic, symptomatological, and neuropathological features of both conditions. Both diseases lack specific biomarkers, which hinders the precise stratification of patients, diagnosis, and therapeutic monitoring. In this context, computational approaches capable of integrating different types of data, such as transcriptomic and interactomic data, represent a promising avenue for identifying potential therapeutic targets or novel research directions. In this study, we applied Graph Convolutional Neural Networks combined with Graph Layer-Wise Relevance Propagation, an explainable artificial intelligence model, to analyze whole blood gene expression profiles from ALS and healthy individuals within protein-protein interaction networks. This approach enabled the identification of relevant protein-coding genes for classification and biological pathways potentially implicated in ALS pathology. The analysis was subsequently extended to FTD patients to systematically explore similarities and differences between both conditions, offering new insights into their underlying pathological mechanisms.