Relevancia del glutatión y su metabolismo en la defensa contra el formaldehído endógeno derivado del metabolismo tumoral
Resumen
El formaldehído es un compuesto químico electrófilo altamente reactivo, subproducto de importantes reacciones metabólicas y presente en nuestro entorno como contaminante ambiental. Si bien se consideraba la formación de enlaces aberrantes entre cadenas de ADN o entre ADN y proteínas como el único mecanismo de daño importante por el cual causaba citotoxicidad, mutaciones inactivantes de genes codificantes para enzimas que detoxifican formaldehído dan lugar a síndromes hereditarios con insuficiencia de la médula ósea, inclusive en presencia de mecanismos activos dedicados a la reparación del daño al ADN. Esto sugirió que debían existir otros mecanismos diferentes por el cual el formaldehído logra causar citotoxicidad, lo cual se vuelve de gran relevancia en un contexto de cáncer donde la alta tasa metabólica promueve su presencia y convierte a sus mecanismos de daño y defensa en potenciales blancos terapéuticos.
Inicialmente se propuso evaluar si el formaldehído causa una desregulación del equilibrio redox celular y, de ser así, cómo se ve involucrado el glutatión. Se descubrió que la reacción espontánea entre formaldehído y glutatión altera el potencial redox de este último, y que la activa síntesis de glutatión se vuelve esencial para la supervivencia celular ante tratamientos con formaldehído. A su vez, de entre un panel de líneas celulares tumorales más variado, se logró identificar que las células A549 de adenocarcinoma de pulmón eran las únicas que no dependen completamente del glutatión para sobrevivir a los tratamientos con formaldehído. Por el contrario, sí dependen fuertemente de la activa entrada de cistina al interior celular, proceso que se encuentra más activo en estas células al contar con altos niveles de actividad del factor de transcripción NRF2. Finalmente, trabajando con células A549 en un modelo de membrana corioalantóica de pollo, se observó que la inactivación simultánea de la importación de cistina y la síntesis de glutatión permite una reducción notoria en el tamaño de los tumores formados a partir de células A549.
Todo esto sugiere que el metabolismo del glutatión adquiere un rol muy importante en los mecanismos de defensa contra el formaldehído en células tumorales, pero que estos mecanismos pueden reconfigurarse en tumores con alta actividad de NRF2. Así, el diseño de estrategias terapéuticas con múltiples inhibidores de dicho metabolismo requerirá estudiar y considerar las alteraciones propias de cada caso. Formaldehyde is a highly reactive electrophilic chemical compound, a byproduct of important metabolic reactions, and present in our environment as an environmental pollutant. While the formation of aberrant cross-links between DNA strands or between DNA and proteins was initially considered the only major mechanism of damage through which it caused cytotoxicity, inactivating mutations in genes encoding enzymes that detoxify formaldehyde lead to hereditary syndromes characterized by bone marrow failure, even in the presence of active DNA repair mechanism. This suggested that other mechanisms must exist through which formaldehyde induces cytotoxicity, which becomes highly relevant in a cancer context, where the high metabolic rate promotes its presence and turns its damage and defense mechanisms into potential therapeutic targets.
Initially, it was proposed to assess whether formaldehyde causes a dysregulation of cellular redox balance and, if so, how glutathione is involved. It was discovered that the spontaneous reaction between formaldehyde and glutathione alters the redox potential of the latter and that active glutathione synthesis becomes essential for cell survival under formaldehyde treatments. Furthermore, among a diverse panel of tumor cell lines, it was identified that A549 lung adenocarcinoma cells were the only ones that did not completely depend on glutathione to survive formaldehyde treatments. Instead, they strongly rely on the active cystine import, which is overactivated in these cells due to high levels of NRF2 transcription factor activity.
Finally, working with A549 cells in a chicken chorioallantoic membrane model, we observed that the simultaneous inactivation of cystine import and glutathione synthesis resulted in a significant reduction in the size of A549-derived tumors.
All these findings suggest that glutathione metabolism plays a crucial role in formaldehyde defense mechanisms in tumor cells, but that these mechanisms can be reconfigured in tumors with high NRF2 activity. Thus, designing therapeutic strategies with multiple inhibitors of these metabolic pathways will require studying and considering the specific alterations in each case.