Función del eje gonadotrófico y de los miembros de la familia TGFβ en la función normal y patológica del lactotropo

Abstract

Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios más frecuentes y se caracterizan por presentar una hiperplasia e hipertrofia de lactotropos y una secreción excesiva de PRL. Aproximadamente entre un 15% de los tumores hipofisarios hipersecretores de PRL no responden a un tratamiento con agonistas de la DA, son considerados resistentes y para su tratamiento aún no existen terapias médicas alternativas. Dado que alteraciones en la expresión de diversos miembros de la familia TGFβ afectan la diferenciación y proliferación del lactotropo, favoreciendo el desarrollo de un prolactinoma, el objetivo de la presente Tesis fue estudiar el rol de TGFβ1 y activinas en tres modelos experimentales de prolactinoma: 1) ratones deficientes en el receptor dopaminérgico D2 (Drd2-/-); 2) ratones con sobreexpresión de la subunidad β de hCG (hCGβ); y 3) ratas tratadas crónicamente con estrógenos, con el objetivo de comprender la funcionalidad de estos componentes en la tumorogénesis hipofisaria y en las diferencias sexuales encontradas en la aparición de este fenotipo. Demostramos que una disminución en la actividad de TGFβ1 en hipófisis de hembras hCGβ+ se encuentra involucrada en el desarrollo de prolactinomas en este grupo. Más aún, demostramos que un tratamiento in vivo en hembras hCGβ+ que logra recuperar los niveles de TGFβ1 activo en hipófisis, logra prevenir el desarrollo tumoral y normalizar los niveles séricos de PRL. Postulamos que una disminución de activinas hipofisarias en hembras hCGβ+ y Drd2-/-(ko) estaría involucrada en el desarrollo de prolactinomas y evidenciamos que la disponibilidad de activinas se encuentra regulada de modo diferencial en dichas hipófisis, encontrándose comprometida por unión a FST288 en hembras hCGβ+ y el antagonismo por inhibinas en hembras ko. Asimismo, proponemos que la mayor expresión hipofisaria de los componentes de los sistemas inhibitorios TGFβ1 y activinas-inhibinas en machos podrían estar protegiendo a este sexo del desarrollo de un prolactinomas en ambos modelos murinos. Por último, demostramos que, luego de una OVX, no solo se ven modificados los niveles de estrógenos y progesterona circulantes, sino que también se modifica fuertemente la expresión hipofisaria del sistema activinas-inhibinas en los 3 modelos experimentales utilizados, evitando el desarrollo tumoral y, por ende, posicionando a las activinas como un importante sistema inhibitorio de la proliferación del lactotropo, así como también de la síntesis y secreción de PRL.