Interacción entre el sistema inmune y el reloj biológico

Abstract

Los ritmos circadianos, presentes en la gran mayoría de los seres vivos, consisten en oscilaciones en diversas variables fisiológicas, que ocurren con un período cercano a 24 horas. Estos ritmos están sostenidos por un reloj circadiano endógeno que, en mamíferos, se localiza anatómicamente en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo. El reloj circadiano controla un gran número de procesos y funciones y, generalmente, existen mecanismos de retroalimentación que permiten que el oscilador sea ajustado por el estado de algunas de las variables que controla. Las funciones llevadas a cabo por el sistema inmunológico se encuentran bajo un estricto control del reloj circadiano, y, recientemente, se ha descripto que la activación del sistema inmune es capaz de alterar al oscilador circadiano. En el presente trabajo se estudiaron diferentes modelos de activación inmunológica y sus consecuencias sobre el reloj biológico, caracterizando los actores moleculares y celulares que participan en la misma. En el Capítulo 1 se estudiaron los efectos de la activación inmune de los astrocitos de los NSQ, y sus consecuencias sobre el reloj circadiano. Encontramos que la citoquina proinflamatoria Tumor necrosis factor (TNF)-α es capaz de alterar el reloj molecular de los astrocitos de NSQ, y que el efecto que produce depende del estado, o fase, en la que se encuentra el oscilador. A su vez, mostramos que, en respuesta a TNF-α, los astrocitos son capaces de alterar la expresión de genes reloj, y el funcionamiento de los NSQ, tanto ex vivo como in vivo. En el Capítulo 2, nos enfocamos en el estudio del rol de la quimioquina CCL2 en la comunicación entre el sistema inmune y el reloj. Valiéndonos de un modelo de activación inmune periférica, la administración de LPS intraperitoneal, encontramos que esta molécula se induce en los NSQ y que es necesaria para las alteraciones en el reloj producidas por el LPS periférico. A su vez, caracterizamos la expresión del receptor de esta quimioquina, CCR2, el cual presenta variaciones diarias en sus niveles que podrían determinar la ventana temporal en la cual el reloj circadiano es sensible a la estimulación inmune periférica. Finalmente, en el Capítulo 3 estudiamos los efectos sobre el reloj circadiano de un modelo de alteración prolongada del entorno inmunológico, como son los gliomas hipotalámicos. Encontramos que el desarrollo de gliomas hipotalámicos, produce cambios en las características endógenos del reloj circadiano, y en su capacidad de sincronizarse a los ciclos de luz – oscuridad. A su vez, evaluamos la posibilidad de que el reloj circadiano module la fisiología de estas células tumorales, en particular de procesos importantes para la respuesta a quimioterapéuticos. Encontramos que la sensibilidad de las células de glioma al quimioterapéutico de mayor uso en este tipo de patologías (Temozolomida) presenta oscilaciones circadianas. Los resultados presentados en esta tesis amplían entonces el conocimiento acerca de los mecanismos que permiten al sistema inmunológico modular al reloj circadiano. Estos resultados aportan a un entendimiento integral de las interacciones neuroinmunes, de importancia en un gran número de patologías. A su vez, destacan la importancia de los enfoques bidireccionales en este tipo de estudios ya que ambos sistemas (el circadiano y el inmunológico) son capaces de dialogar uno con el otro.