Rol de la actividad eléctrica en el desarrollo neuronal en el hipocampo adulto

Abstract

El giro dentado del hipocampo es una de las dos regiones del cerebro de mamíferos adultos en las cuales se producen neuronas durante toda la vida. Estas neuronas granulares dentadas (dentate granule cells: DGC) nacidas en el adulto maduran a lo largo de un período de aproximadamente 6 semanas, durante el cual exhiben una secuencia precisa de ensamblado de sus conexiones sinápticas aferentes y de la expresión de marcadores neuronales. La maduración neuronal en el adulto recapitula la secuencia descripta en el desarrollo, aunque la velocidad de maduración neuronal es menor. Estos cambios en la velocidad de maduración podrían estar orquestados tanto por un programa intrínseco como por señales ambientales. En esta tesis hemos estudiado la hipótesis de que la actividad eléctrica del propio nicho neurogénico podría actuar como modulador de la maduración de las DGCs. Para realizar estos estudios hemos utilizado un retrovirus murino con el fin de expresar tanto proteínas fluorescentes como otros genes en las DGCs nuevas. Inicialmente encontramos que la maduración neuronal en la región septal del hipocampo, que es eléctricamente muy activa, ocurre a una tasa muy alta. En contraposición con lo que sucede en la región temporal, que es menos activa eléctricamente y muestra una maduración neuronal lenta. Luego determinamos que el ejercicio físico produce un aumento en la actividad eléctrica del hipocampo temporal y un consecuente incremento en la velocidad de maduración de las neuronas nuevas en esa área. El rol de la actividad eléctrica intrínseca en el control de la maduración fue investigado recurriendo a la sobreexpresión del canal de potasio de rectificación entrante Kir2.1 en las neuronas nuevas, para reducir su excitabilidad intrínseca. Estas neuronas mostraron una maduración muy lenta comparada con las neuronas control. Finalmente encontramos que la actividad neuronal intrínseca determina una mayor sobrevida de las DGCs nuevas. Hacia el final de la tesis describimos la construcción de una nueva herramienta que nos permitirá determinar con precisión el momento del desarrollo neuronal en el cual las nuevas DGCs son más sensibles a la presencia o ausencia de actividad eléctrica. Nuestros resultados revelan una nueva forma de plasticidad dependiente de actividad la cual actúa en la maduración neuronal, integración funcional y sobrevida de las neuronas nacidas en el hipocampo adulto.

The dentate gyrus of the hippocampus is one of the two regions of adult mammalian brain that produces new neurons throughout life. These adult‐born dentate granule cells (DGC) develop for about 6 weeks following a precise sequence of afferent synaptogene sis and dynamic expression of neuronal markers. Neuronal maturation in the adult hippocampus recapitulates the sequence of neuronal maturation that occurs during perinatal development but in a much slower rate. This observation suggests that functional integration of newborn granule cells into hippocampal circuits is orchestrated by the combination of environmental signals and intrinsic programs. In this thesis we have tested the hypothesis that electrical activity in the neurogenic niche could act as a developmental modulator of DGCs. We used murine leukemia‐derived retroviruses to express fluorescent proteins and different transgenes in new Repositorio Institucional Digital de Acceso Abierto, Universidad Nacional de Quilmes DGCs to address the question. Initially we found that neuronal maturation in septal region of hippocampus, which is electrically very active, occurred at a high rate. This observation was in contrast to what we found in the temporal region, it was electrically less active and DGC´s showed a slower rate of maturation. We also found that physical exercise increases neuronal activity in the temporal hippocampus and accelerates maturation rate in this area. To study the role of intrinsic electrical activity in the control of neuronal maturation, we overexpressed an inward rectifying potassium channel Kir2.1 in newborn DGCs to diminish their intrinsic excitability. DGCs expressing Kir showed a slower rate of maturation compared to control neurons. We found that intrinsic neuronal activity determinates the survival rate in new neurons. Finally, we began to describe a novel tool that will allow us to manipulate intrinsic neuronal activity in an inducible fashion to address the maturation stages at which newborn DGCs are most sensitive to activity‐induced maturation. Our findings reveal a novel type of activity‐dependent plasticity acting on neuronal maturation, functional integration and survival of adult‐born hippocampal neurons.