Estimación de la mezcla génica y la ancestría individual en pacientes con hemofilia a y su relación con el desarrollo del anticuerpo inhibidor neutralizante del factor terapéutico

Abstract

La hemofilia es una enfermedad hereditaria que afecta la coagulación. Ante un sangrado se activa la cascada de coagulación, que desencadena distintas proteínas, factores de coagulación, para generar un coágulo y frenar así el sangrado. En pacientes con hemofilia encontramos afectados los Factores VIII o IX, la deficiencia de cada uno de ellos se denomina hemofilia A y hemofilia B respectivamente (Gitschier et al., 1984; Yoshitake et al., 1985). En los casos severos de la enfermedad, la terapia consiste en profilaxis con infusiones intravenosas de concentrados del factor de coagulación deficiente. Una de las complicaciones más graves del tratamiento actual de la hemofilia es la aparición de anticuerpos que neutralizan el factor administrado durante la terapia —conocidos como inhibidores—. Cuando esto sucede, la terapia de reemplazo estándar deja de ser eficaz, lo que obliga a recurrir a tratamientos hemostáticos alternativos, menos eficaces y más costosos (Teitel, 2018; Tomeo et al., 2021). El fenotipo hemofílico pareciera estar determinado por el genotipo del factor de la coagulación involucrado —i.e., gen del factor VIII (F8) en hemofilia A (HA) y del factor IX (F9) en hemofilia B (HB)—. Sin embargo, existen otros factores modificadores del fenotipo clínico-bioquímico, dependiente de la población y de la región geográfica, cuya elucidación adquiere vital importancia para proveer de una mejor elección terapéutica, basada en la evidencia a partir del conocimiento de todos los factores desencadenantes de los aspectos que condicionan más severamente la calidad de vida de las personas con hemofilia —e.g., desarrollo de inhibidores de la terapia antihemofílica—. En este escenario, el Laboratorio de Genética Molecular de la Hemofilia (GMH) de la Academia Nacional de Medicina (ANM) cuenta con una valiosa población de muestras de más de 600 familias estratificadas, definidas por tipo de variante causal (genotipo F8 o F9) —e.g., inversión del intrón 22, Inv22, variantes puntuales—, lo que permite la identificación de factores modificadores del fenotipo de segundo orden, de menor potencia predictiva, cuya influencia en el fenotipo bajo análisis se vería enmascarada por el factor de primer orden en poblaciones no estratificadas. Estas características nos estimulan para elaborar un estudio de ancestría en esta población con el fin de identificar patrones geográficos en torno al desarrollo o no de inhibidores de la terapia. Con este fin se seleccionaron y estudiaron 65 pacientes con HA severa del AMBA, no relacionados biológicamente, previamente F8-genotipificados, y estratificados por mutación causal —Inv22—. De los cuales contamos con 34 pacientes con inhibidor y 31 sin inhibidor a la terapia. Se ajustaron y validaron 30 marcadores informativos de ancestría (AIMs). y finalmente se estudiaron los 60 individuos de la población estratificada por mutación causal —Inv22—, y se estimó la mezcla génica y la ancestría individual en cada caso. Posteriormente, se analizó nuestra serie por análisis estadísticos con Structure y Clumpp, donde se evaluaron las distribuciones de ancestría —europea, americana y africana—. El uso de los AIMs, que indica el origen continental biparental de un individuo, en el caso de la población argentina nos brindó información sobre los componentes euroasiático occidental, subsahariano y nativoamericano. Se evidenció que el mayor aporte genético proviene de la ancestría europea, representando un 63% del total. Este predominio se destaca frente a los menores aportes observados en las ancestrías americana y africana, que registran un 23% y un 12%, respectivamente. Asimismo, al análisis de la existencia de correlación entre el desarrollo del Anticuerpo inhibidor anti FVIII y la ancestría individual, nos lleva a rechazar nuestra hipótesis, ya que la correlación existente entre el desarrollo del Anticuerpo inhibidor anti FVIII y la ancestría individual no ha sido significativa. Sin embargo, esta representa la primera muestra que es analizada su ancestría genética en pacientes con hemofilia de nuestro país, y en el mundo, ya que las otras series estudian la ancestría autopercibida. Consideramos que esto es un aporte no solo a la comunidad de hemofilia en el ámbito nacional, sino también al internacional.