Rol del reloj circadiano en la progresión, fisiología y respuesta a quimioterapias del glioblastoma

Abstract

Los ritmos circadianos consisten en oscilaciones de variables fisiológicas con un período cercano a 24 horas, y los mismos se encuentran presentes en la mayoría de los seres vivos. Estos ritmos son generados por un reloj circadiano endógeno que, en mamíferos, se localiza en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo. El reloj circadiano controla la ritmicidad de una multiplicidad de variables metabólicas y fisiológicas de los organismos. Los glioblastomas (GBM) son el tipo de tumor cerebral primario más común y agresivo. Ya han sido descritas en los últimos años diversas interacciones entre el reloj circadiano y la progresión del cáncer (incluyendo la progresión del GBM) observándose que el reloj molecular posee un rol importante en la proliferación, migración, invasión, en la interacción con el microambiente tumoral y en la respuesta a quimioterapias, en diversos tipos tumorales. La presente tesis se propuso estudiar in vitro e in vivo el rol del reloj circadiano en la progresión, proliferación y respuesta a quimioterapias, analizando el efecto que la alteración genética del reloj circadiano celular del GBM, y la disrupción ambiental del reloj circadiano central del hospedador, poseen en diversos aspectos de la fisiología tumoral. Las drogas quimioterapéuticas estudiadas fueron la temozolomida, que es la actual droga de elección para el tratamiento de GBM, y la droga 1A-116, una droga novedosa desarrollada en la UNQ. Bajo la hipótesis que tanto el reloj circadiano de las células tumorales como el del organismo portador regulan la progresión tumoral, la interacción tumor-microambiente y la respuesta a quimioterapias, la presente tesis tuvo como objetivo analizar y describir dicha regulación en un modelo de GBM. Por tanto, en primera instancia, en el Capítulo I se describirá cómo se llevó a cabo un modelo de deficiencia genética en el reloj circadiano tumoral de las células LN229 (un modelo de GBM humano) y el impacto sobre la proliferación y progresión tumoral, tanto in vitro como in vivo, utilizando ratones nude como modelo murino xenogénico de GBM. A su vez, se analizará el impacto que poseen esquemas de alteración circadiana por exposición a luz constante del ratón nude hospedador sobre la progresión del GBM. En el Capítulo ll, se analizará cómo la disrupción circadiana generada por exposición a condiciones de luz constante, y la ausencia de un reloj circadiano tumoral, impactan en la interacción del GBM con su microambiente, tanto in vitro como in vivo. El Capítulo III se centrará en el estudio tanto in vitro como in vivo de la respuesta del glioblastoma a quimioterapias, utilizando la quimioterapia actual con la droga temozolomida, así como con la droga novedosa 1A-116, administrando las mismas en esquemas cronofarmacológicos (es decir, buscando el momento del día donde la efectividad de una droga es máxima y su toxicidad es mínima). Los resultados obtenidos en la presente tesis profundizan la comprensión del papel que juega el reloj circadiano, tanto a nivel celular en el tumor, como central en el hospedador, en la progresión y fisiología del GBM; y a su vez, en la interacción con su microambiente tumoral, particularmente los astrocitos, algo que no había sido descrito hasta el momento. Por otro lado, la presente tesis describe la cronofarmacología de una droga novedosa para el tratamiento del GBM, 1A-116, comparándola con la droga actualmente utilizada, la temozolomida. Estos resultados tienen un potencial terapéutico fundamental para desarrollar más y mejores estrategias tendientes a prolongar y mejorar la esperanza y calidad de vida de los pacientes con GBM.