Actividad antitumoral del nuevo análogo de desmopresina [V⁴Q⁵] dDAVP sobre células de carcinoma mamario

Abstract

La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina vasopresina o dDAVP) es un análogo sintético de la hormona vasopresina con propiedades hemostáticas y antitumorales. Nuestro laboratorio ha conducido el diseño racional de nuevos análogos peptídicos derivatizados a partir de la estructura de dDAVP, en la búsqueda de nuevos compuestos antitumorales con actividad biológica aumentada. Tras un screening inicial, el compuesto [V⁴Q⁵]dDAVP (1-desamino-4-valina-5-glutamina-8-D-arginina vasopresina) demostró una mayor potencia citostática y angiostática en modelos tumorales humanos y murinos. Tanto dDAVP, como su nuevo análogo [V⁴Q⁵]dDAVP, son agonistas selectivos del receptor de vasopresina tipo 2 (V2r) expresado en células del endotelio vascular y en distintas variantes tumorales, incluyendo cáncer mamario. El objetivo principal del presente trabajo se centró en investigar la actividad antitumoral del nuevo análogo de vasopresina [V⁴Q⁵]dDAVP, respecto del compuesto parental dDAVP, sobre modelos de cáncer mamario agresivos con relevancia clínica para explorar su potencial uso en el manejo de la enfermedad. En primera instancia, una vez optimizado el esquema de administración usando a la droga parental dDAVP, se evaluó la actividad del nuevo análogo peptídico [V⁴Q⁵]dDAVP como agente antimetastásico. Dicho compuesto inhibió drásticamente la diseminación experimental pulmonar de células cancerosas, a una dosis tres veces menor que su péptido parental dDAVP. Adicionalmente, el tratamiento sostenido con [V⁴Q⁵]dDAVP en ratones inmunocompetentes portadores de tumores mamarios agresivos resultó en una inhibición completa de la progresión metastásica espontánea, sin desplegar signos evidentes de toxicidad. Luego se estudió con particular interés la capacidad de [V⁴Q⁵]dDAVP de modular procesos biológicos claves en la progresión tumoral. La incubación de células tumorales con [V⁴Q⁵]dDAVP resultó en la reducción de la proliferación, la formación de colonias y la migración celular. Los efectos citostáticos in vitro desplegados por [V⁴Q⁵]dDAVP fueron mayores que dDAVP, y fueron asociados a vías de señalización activadas por V2r y a un arresto parcial del ciclo celular. También se exploró el efecto de [V⁴Q⁵]dDAVP sobre la progresión y angiogénesis tumoral. El tratamiento sostenido vía intravenosa de [V⁴Q⁵]dDAVP redujo el crecimiento, invasividad y angiogénesis de xenotransplantes mamarios humanos triplenegativos en ratones inmunocomprometidos. Siguiendo el racional que un compuesto citotóxico mejoraría su efecto antineoplásico combinado con un agente modulador del comportamiento biológico tumoral, se exploraron los beneficios terapéuticos tras combinar [V⁴Q⁵]dDAVP con quimioterapia estándar. Tanto in vitro como in vivo, la asociación del nuevo análogo peptídico con la droga citotóxica paclitaxel desplegó efectos antitumorales cooperativos, modulando el crecimiento y la agresividad de xenotransplantes de cáncer mamario altamente agresivo. El presente trabajo muestra que el nuevo análogo [V⁴Q⁵]dDAVP mostró efectos antitumorales mejorados frente a su molécula parental dDAVP. Los ensayos muestran que un aumento de hidrofobicidad en el ciclo conformacional del péptido en las posiciones aminoacídicas 4 y 5, podrían tener un impacto en la afinidad ligando-receptor, así incrementando el efecto agonista sobre el V2r presente en células tumorales y endoteliales. En conjunto, los resultados reportados en este trabajo muestran la potencialidad de aplicación de dDAVP, y particularmente su análogo mejorado [V⁴Q⁵]dDAVP, como terapia adyuvante en el manejo del cáncer mamario agresivo y metastásico.