Estudio de la neurotoxicidad de péptidos amiloides y proteína tau asociados a demencias humanas en el sistema nervioso de Drosophila

Abstract

La Enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica es el principal tipo de demencia en la población adulta y sus causas aún no se conocen. En cambio, la Demencia Familiar Danesa (DFD) es una demencia poco frecuente asociada a una mutación autosómica dominante en el gen bri2. Ambas enfermedades se caracterizan por la acumulación progresiva de péptidos amiloides (Aβ y ADan, respectivamente) y de la proteína tau hiperfosforilada. Nuestra hipótesis es que, a diferencia de Aβ y la EA, la expresión y acumulación del péptido ADan en el cerebro es suficiente para el desarrollo de la neurotoxicidad en la DFD. Además, creemos que existen mecanismos de neurotoxicidad comunes y diferenciales entre los péptidos ADan y Aβ que incluyen a la proteína tau y a la respuesta a proteínas mal plegadas. Con el uso de Drosophila melanogaster como modelo experimental, expresamos en neuronas al péptido ADan y encontramos que su toxicidad y acumulación es dependiente de la dosis; además induce una disminución en la fosforilación del sitio Ser262 de tau endógena, sugiriendo un mecanismo de toxicidad diferente al planteado para Aβ. Mediante la disminución de tau endógena y la sobre-expresión de tau humana en presencia de ADan y Aβ, se encontró que posiblemente la relación neurotóxica de cada péptido con tau sea diferente. Además, determinamos que la toxicidad de tau humana en Drosophila depende de la dosis y de la fosforilación de los sitios Ser262 y/o Ser356. Al analizar la respuesta a proteínas mal plegadas en moscas que sobre-expresan iguales niveles de ADan y Aβ encontramos que el inicio y la intensidad de la activación de la vía de IRE1 correlaciona con la toxicidad inducida por cada péptido. De igual manera a lo propuesto para Aβ, esta vía tendría un rol neuroprotectivo al sobreexpresar ADan, apuntando a un mecanismo común entre ambos péptidos. Finalmente, determinamos que la proteína tau no activa la vía de IRE1 y posiblemente active la vía de PERK. Los resultados de nuestro trabajo pueden ser de utilidad para futuros estudios mecanísticos que contribuyan a dilucidar las bases moleculares de las demencias asociadas a amiloides.