Papel de la Estearoil-CoA Desaturasa en el fenotipo celular neoplásico

Abstract

Los ácidos grasos son importantes fuentes de energía metabólica así como componentes esenciales de los fosfolípidos de membrana, de los lípidos de reserva y de diversas moléculas mensajeras. Los ácidos grasos saturados y monoinsaturados son las especies de ácidos grasos más abundantes en los mamíferos y su contenido es regulado por la estearoil-CoA desaturasa (SCD), la enzima que cataliza la conversión de ácidos grasos saturados en sus correspondientes monoinsaturados. Se ha reportado una correlación positiva entre niveles altos de ácidos grasos monoinsaturados y la transformación neoplásica, pero se conoce poco acerca del papel de la SCD en la proliferación y apoptosis, así como en el desarrollo del cáncer. En el presente trabajo reportamos que la disminución de la SCD mediante la transfección estable del cDNA de la SCD en posición antisentido en fibroblastos de pulmón humanos transformados con SV40 (células hSCDas) redujo la producción de ácidos grasos monoinsaturados, así como la síntesis de novo de ácidos grasos, colesterol y fosfolípidos, en comparación con las células transfectadas con el vector vacío (células control). Las células hSCDas también mostraron un contenido elevado de ácidos grasos libres saturados y triacilglicéridos. Notablemente, las células con niveles reducidos de SCD mostraron una marcada reducción en la proliferación y supresión del crecimiento independiente de anclaje. La suplementación con ácido oleico exógeno (el principal ácido graso monoinsaturado de mamíferos) no revirtió la disminución en la proliferación ni la pérdida de la capacidad de crecimiento independiente de anclaje en las células hSCDas, lo que sugiere que la síntesis endógena de ácidos grasos monoinsaturados es esencial para la rápida proliferación e invasión, dos características distintivas de la transformación neoplásica. Adicionalmente, la apoptosis se incrementó en las células deficientes en SCD, independientemente del contenido de ceramidas, mensajeros lipídicos proapoptóticos sintetizados a partir del ácido graso saturado palmítico. Más aún, la disminución de SCD sensibilizó a las células a la apoptosis inducida por ácidos grasos saturados, en comparación con las células control. Finalmente, en células derivadas de carcinoma de pulmón humano A549, la deficiencia de SCD incrementó el periodo de latencia de xenografts y disminuyó el crecimiento de los tumores en ratones nude. En conjunto, nuestros resultados sugieren que, al regular globalmente el metabolismo lipídico, la estearoil-CoA desaturasa modula la proliferación y supervivencia celular y enfatiza el importante papel de la síntesis de ácidos grasos monoinsaturados para mantener el fenotipo neoplásico de las células transformadas.