Desarrollo de herramientas bioinformáticas basadas en métodos evolutivos y estructurales para el estudio de proteínas

Abstract

A lo largo de los años se hizo cada vez más evidente la necesidad de contar con el conocimiento de la estructura tridimensional de una proteína, ya que permite entender numerosos aspectos de la misma. La conservación de la estructura proteica durante la evolución reafirma, a nivel molecular, la importancia de la relación estructura-función, concepto fundacional en Biología. El presente trabajo se centra en el estudio de un conjunto específico de proteínas llamadas Proteínas Intrínsecamente Desordenadas (Intrinsically Disordered Protein IDPs por sus siglas en inglés y llamadas así de aquí en adelante). Estas proteínas presentan características estructurales y dinámicas únicas convirtiéndolas en un desafío para la Biología. Se trata de proteínas ‘recientes’ en el mundo de la Biología Estructural históricamente gobernada por la aparente abundancia de las paradigmáticas proteínas globulares que cuentan con una estructura definida y son paradigmas de la palabra ‘proteínas’ en cualquier libro de texto de Bioquímica. ¿Cuán desestructuradas son las IDPs? ¿Sigue siendo válido el concepto de la relación estructura-función? ¿La ausencia de estructura tiene alguna consecuencia esencial en el proceso de sustitución de los aminoácidos? Si bien las IDPs pueden no tener estructura, no escapan a otros principios fundacionales como el enunciado por Theodosius Dobzhansky: ‘nada tiene sentido en biología si no es a la luz de la evolución’ (Dobzhansky, 1973) y es por ello que en este trabajo de tesis nos enfocamos en dilucidar la relación entre la ausencia de estructura y el proceso de evolución molecular de las IDPs. En el capítulo 1 de esta tesis se dan nociones introductorias que son importantes para el desarrollo de la tesis tales como el concepto del ensemble(1) nativo, plegado de proteínas, diversidad conformacional y una breve introducción sobre la biología de las proteínas intrínsecamente desordenadas. Luego se desarrollan conceptos introductorios de evolución molecular, modelos de evolución y métodos de evaluación de modelos. En el capítulo 2 nos enfocamos en encontrar posibles restricciones estructurales que restringen la divergencia de la secuencia en las IDPs. En el capítulo 3 mostramos el impacto diferencial de las velocidades de evolución sitio-específicas para regiones ordenadas y regiones desordenadas de las IDPs y su relación con características estructurales de las mismas. En el capítulo 4 estudiamos la importancia de determinadas conformaciones en el ensemble de las IDPs en cuanto a definir el estado nativo, y de ahí su importancia en la función biológica de la proteína. En el capítulo 5 contiene las conclusiones generales de este trabajo y perspectivas a futuro.