Identificación de redes de residuos con alta información mutua implicancias para la detección de residuos funcionalmente importantes

Abstract

Los aminoácidos en una proteína pueden variar, sin embargo hay ciertas restricciones funcionales y estructurales a estos cambios para mantener una proteína funcional. Frecuentemente las posiciones de residuos funcionalmente importantes se encuentran conservadas. Sin embargo, estudios mutacionales han demostrado que muchas posiciones con baja conservación pueden tener relevancia funcional. Particularmente se encuentran mutaciones compensatorias, dadas por residuos que varían de manera coordinada para preservar o restaurar la función/estructura proteica. Estas posiciones coevolucionadas han sido de interés por su uso en la identificación de residuos que interactúan dentro de una proteína y en la predicción de sitios funcionalmente importantes. Una manera de inferir coevolución en una proteína es cuantificar la covariación de los residuos a partir de un alineamiento múltiple de secuencias homólogas. Se han desarrollado una gran cantidad de métodos para cuantificar esta covariación, uno de ellos es la Información Mutua derivada de la teoría de la información. El presente trabajo tiene por objetivo el estudio del uso de la Información Mutua, y medidas derivadas de ella, para la predicción de sitios funcionalmente importantes en proteínas. Luego de un capítulo introductorio, el capítulo 2 está dedicado al desarrollo de un método predictivo de residuos catalíticos en enzimas utilizando diferentes puntajes derivados de la Información Mutua, la conservación de residuos e información estructural. En el capítulo 3 se incluye el análisis de un tipo particular de posiciones importantes, llamadas determinantes de especificidad. Estos residuos, al igual que los residuos con alta Información Mutua, pueden encontrarse en la proximidad espacial de los residuos catalíticos. Se evaluó el grado de coincidencia entre ambos tipos de residuos funcionalmente importantes y su utilidad combinada para la predicción de residuos catalíticos. En el capítulo 4 se realiza un análisis de secuencias exhaustivo que incluye la predicción de sitios coevolucionados y determinantes de especificidad para una familia particular de enzimas, de relevancia en el área de la glicobiología. Los resultados incluyen la identificación de nuevas secuencias y la detección de nuevas subfamilias. Además ayudaron a obtener una mejor comprensión de la divergencia funcional y a proponer un modelo evolutivo de la familia. El capítulo final contiene el estudio de la interfaz de interacción proteína-proteína, mediante puntajes derivados de la Información Mutua y conservación. El objetivo de este estudio es aportar información a fin de comprender la evolución de los sitios responsables de la interacción y de su entorno estructural. Creemos que los resultados obtenidos pueden guiar el desarrollo de un método predictivo de la interfaz de interacción proteína-proteína.